藥品生產行業在積極貫徹 GMP 的（de）同（tóng）時，為醫藥工業生產服務的（de）製藥裝備行業相應提出了《製藥裝備符（fú）合藥品生產質量管理規範的（de）通則（zé）》等指導性標準，以配（pèi）合規範的實施。這裏製藥裝備所提出的“符（fú）合”與製藥行業的“貫徹”表達出製造方和使用方兩（liǎng）者有著不“符合”就不能很好的“貫徹”，要“貫徹”就必須“符合”的不（bú）可分割的聯係（xì）。在討論（lùn）分（fèn）離機械（xiè）產品符合（hé） GMP 問題前，先了解一下製藥行業 GMP 的實施情況，再（zài）從製（zhì）藥裝（zhuāng）備產品符合 GMP 角度來探討分離機械符合（hé） GMP 的問題。
製藥行業實施GMP的概況
GMP源自 1962 年美國（guó） FDA 為保證藥品生產質量的管理需要應運（yùn）而生的，1969 年世界衛生組織（WHO）將 GMP 推向了世界，我國在 1988 年公布 GMP 後又先後進行了兩次修訂，GMP 真正得到廣泛重視和強化實（shí）施（shī）是（shì）在 1998 年修（xiū）訂以後。GMP 在製藥行業裏有著很（hěn）強的權威性和約束（shù）性，其強製貫徹的力度之大前（qián）所（suǒ）未有，國家和企業都投入了相當巨大的精力、財力（lì）、物力（lì）和人力，國內（nèi）未取得藥品 GMP 認證的企業（yè）被叫停；通過GMP 認證的藥品生產企業，其設施、設備、工藝技術等被大幅更新，生產環境、生產條件得到了比較徹底的改變，藥（yào）品生（shēng）產安全和藥品質量有了明顯的提高，對藥品生產企業可以說經過的是脫胎換骨的變化。從 GMP 的貫徹情況來看，我國實行的 GMP 是以世界衛生組（zǔ）織 WHO 推薦給各國指導實施的“國際（jì）化”範本（běn）為（wéi）基礎製（zhì）而定的，與美歐等發達國（guó）家實行的 cGMP 又稱動態藥品生產質量管理規範）還有著較大差距（jù），關鍵是靜態過程管理和動態過程管理的（de）區別（bié）。就我國 GMP 的實施水平而言（yán），隻能說明我國藥品的生（shēng）產管（guǎn）理與國際接上了軌，在國際貿易（yì）中我國（guó）的“GMP 認證”還尚缺乏發達國家的認可，所以 cGMP 就成為我國藥品生產管理轉（zhuǎn）向全過程質量控製與更為有效的實施目標。2006 年國內出（chū）現的“欣弗”事件，是某藥企不（bú）嚴格（gé）貫徹滅菌規程的一個典型事例，因此迫（pò）切需要（yào） GMP 朝著“治本”方向深化，國家也正在加大整治力度，2006 年（nián）國家藥品監督專項行動收（shōu）回 86 張 GMP 證書，有些企（qǐ）業受利（lì）益驅使，取證中出現借用設備或儀器應付，過後又停（tíng）用，其危及公眾用藥的安全。國內中藥、獸藥、食品行業也都在采用 GMP的管理方法，據悉（xī）國（guó）家食品藥品監督管理局已有組織製定 cGMP 的考慮。因此，“十一五”期間製藥行業還將麵臨質量管理的再次上台階。
符合GMP是製藥裝備發展的基本原則
藥品的生（shēng）產和生產質量與製藥設備的因素息息相關，GMP 的意義是把影響藥品生產質量的人為差錯減（jiǎn）到最低，防止一切對藥（yào）物的汙染、交叉（chā）汙染和使藥品質量下降的發生，確保藥品安（ān）全和生產質（zhì）量的萬（wàn）無一失（shī），因此（cǐ）決定了製（zhì）藥裝備的發展也必須符合這個（gè）原則。
製藥設備在作為藥品生產手段的（de）同時，又是不可忽視的汙染因素之一（yī）。美 FDA 曾（céng）針對汙染輸液所至觸目驚心（xīn）的藥難事（shì）件（即發（fā）生在 20 世紀（jì） 60 年代一度頻頻（pín）爆發的敗血症（zhèng）案）展（zhǎn）開調查，得出的結論出乎意料（liào），並非是 企業沒（méi）做無菌（jun1）檢查或違反藥事法規，而是在於無菌檢查本身的局限性、設備或係統（tǒng）設計的缺陷以及生產過程的偏（piān）差，導致（zhì）如：（1）設備上的壓力表及（jí）溫度顯示與實際（jì）部位的需要並不一致而未達到滅菌要求；（2）設備密封缺陷導致藥品再次受汙染等。另外出（chū）現問題還涉及製造設備的材料、所使用的介質、設備的結構（防靜電、防爆、密封、潤滑、清洗結構）、操作方法以至設備排放（散（sàn）塵、散熱、廢氣、廢水）等。由於製藥加工（gōng）設備的設計、製造（zào）、使用等環節都可能存（cún）在引發汙（wū）染和交叉汙染的潛在（zài）危險，FDA 將其（qí）原因歸結為“過程失控”，故提出對藥品生產環節進行管理和對生（shēng）產設備進行（háng）驗證（zhèng）的規定，誕生了GMP，使製藥用設備區別於一般用途（tú）機（jī）械而處在受監控的狀態，這是 GMP 對製藥生產設備的明確觀點（diǎn）。鑒於GMP 有對製藥設備的（de）專（zhuān）門要求，以及製藥設備所涉及的（de）各種藥物（wù）性狀（zhuàng）（熱敏（mǐn）性、黏附性（xìng）、吸濕性、揮發性、反應等）、劑型（膜劑、膏劑、栓劑、氣霧劑、輸液劑、片劑、膠囊微丸劑等）、製藥工藝方法（fǎ）或過（guò）程（反應、結晶、發酵、蒸餾、萃取、分離、濃縮、真空（kōng）及（jí）微波幹燥（zào）、篩分（fèn）、濕熱及幹熱滅菌、粉碎、切製、選別、洗烘、潤炒、藥（yào）用純水及純蒸汽製取）等，使得製藥裝（zhuāng）備成為一個跨學科、融合多領域技術、多（duō）元化（huà）產品的特殊性行業。在製藥企業中都設有（yǒu） GMP 驗證的專門組（zǔ）織或機構，設備驗證已成為製藥企業在設備購置或投用前進行的例行工作，並正在成為對質量更具（jù）說服力的一種市場認可方式，無形中成了（le）使用方選擇、評價製藥機械產品的一種手段。驗證驅使裝備製造企業間的產品競爭更加激烈，使製造方不得不關注自己產品的（de）性（xìng）能和水平，設備的驗證讓企業感受到了產品（pǐn）生產與市場的接（jiē）軌和 ISO 所提出的社會責任標準的（de）內涵。
為引導製藥裝備行業內（nèi） GMP 的開展，行業相繼製定了《製藥裝備符合藥品生產質量（liàng）管理規範的通（tōng）則》、《製藥機械（設備）驗（yàn）證導則》等指導性標準（zhǔn）。隨著 GMP 的發生，產生了 URS（用戶需求標準）、CIP（在（zài）位清洗）、SIP（在（zài）位滅菌）、TTW（穿（chuān）牆隔離技術）、無塵對接傳遞係（xì）統、不（bú）見陽光的結（jié）構等許（xǔ）多新的設計方法和新的行業（yè）術語。GMP 對製藥（yào）設備的要求基本可（kě）歸納有以下方麵（miàn）：
（1）淨化、清洗和滅菌方麵：淨化，對設備（bèi）來講包含兩層意思，即設備（bèi）自（zì）身不（bú）對生產環境形成汙染及不對藥物安全構（gòu）成威脅；清洗和滅（miè）菌，設備的在位清洗和在位滅菌技術（指係統或機構在原安裝位置（zhì）不作任何移動和改變（biàn）條件下進行清洗或滅菌的功能）是有效控製交叉（chā）汙（wū）染的（de）方法，但需設備結構上與控製上的（de）技術支持（chí）。
（2）材質、外觀和安全設計方麵：製（zhì）造設備的材料不得對藥（yào）品性質、純度、質量產生影（yǐng）響（xiǎng），應無毒（dú）、耐腐蝕且（qiě）不與所接觸物質發生化學反應，不產（chǎn）生吸附作用，不產生微粒；外觀的簡潔（jié）是達到（dào）完全清洗或清潔目的（de）的前提條件；安全保護也包含了兩層（céng）意思，一是從藥物安全講，設備不得使藥（yào）物性質和質量發生改變；二是設備操作和運行的安（ān）全（quán）及保護性能。
（3）結構設計方麵：設備中機械動力構（gòu）件與物料等接觸的情況很多，常常又是（shì）結構（gòu）設計上很難處理的（如粉體混合、動軸密封等與藥物接觸部分的不良（liáng）結構極易形成汙染）。此外，還涉及到簡潔和光滑設計、潤滑結構和潤滑劑的選擇、局部百級空氣（qì）層流淨化、設備使用中自身因（yīn）素（sù）對環境和藥物的（de）影響與威脅等方麵，都是結構設計須十分注意的（de）。
（4）在線檢測、控製和（hé）驗證方麵：在線檢測、控製是滿足（zú）安全和連續化生產的條件，需要數顯、分析、記錄、程控、報警等先（xiān）進（jìn）技術的應用。驗證是對製藥設（shè）備質量進行係統（tǒng）確認的有文件證明的活動，其包（bāo）括設（shè）計確（què）認、安裝確認、運行確認和性能確認 4 個階段，使（shǐ）用方（fāng）對設備（bèi）要經（jīng）過以上驗證，合格後方可投入使用，製藥（yào）裝備製造方在研發階段就必須注重產品設計要符合 GMP。
（5）相（xiàng）關（guān）公用工程方麵（miàn）：設備不（bú）是（shì）獨立存在的，製（zhì）藥設備所（suǒ）用介質（水、氣、汽等）和（hé）設備（bèi）發散因素對藥（yào）品生產的安全（quán）也有著不可忽略的影響，同樣，也涉及到與製藥設備配套設施、設備的接（jiē）口（工藝（yì）口、驗證口、取樣（yàng）口、 檢修口等）。
麵對 GMP，希望製藥（yào）設備設計滿足藥品安全（quán）生產“零缺陷”的要求，有些要求對於機械結構設計來說近於苛刻。諸如：（1）容器內零部件結構應（yīng）無滯留物料的死角； （2）動軸（zhóu）的密封（fēng）不得向物料一側滲漏；（3）如何（hé）實（shí）現 CIP與 SIP；（4）減少工序暴露；（5）避免（miǎn）工藝上、傳遞上或設備操作上所（suǒ）產生的交（jiāo）叉汙染；（6）實現連續化（huà）、無菌化“不見陽光”的（de）密閉生產係統（tǒng）；（7）防止（zhǐ）人為差錯。從 GMP 對製藥設備的嚴格（gé）要求（qiú）來講，給了製藥裝備結構與功能上很大的研發和改進的空間，形成了製藥裝備“十一（yī）五（wǔ）”期間以技術創新和現代技術應用為主的（de）競爭發展時期。
分離機械（xiè）如何滿足GMP的討論
分離機械是藥品生產領域中原料藥生產過程的主要工序設備，製藥生產上使用的（de）最多分（fèn）離機械為離心機，其設備有：三足式、螺旋式（shì）、管式、碟（dié）片式、旁濾（lǜ）式、吊袋（dài）式等型式（shì）的離心機等。由於使用環境、料液性質和工藝（yì）條件的特殊性（xìng），作為藥用的離（lí）心機就需要在設計上有更多地考慮（lǜ），如材料、結構、物料輸入輸出方式、安全性、勞動強（qiáng）度、控製、清洗或消毒滅菌等要適應和滿足藥品生產（chǎn）工藝的要求。在實施 GMP 過程中，製（zhì）造企（qǐ）業為適應藥品生產，曾為減少人工汙染和減輕勞動強度研發了（le）提袋式離心機；為解決藥物的多種腐（fǔ）蝕性和黏附（fù）性研製了塗聚苯硫醚離心機；為適於細、粘性物料還研製出旁側過濾、無濾餅阻力過濾的旁濾（lǜ）式離心機等（děng）產品。
藥用離心機有對（duì）生產中換批、換品（pǐn）種時有清洗、滅菌要求（qiú），而一（yī）般用途離心機卻不是主要的。尚具備能夠真正意義上（shàng）的 CIP、SIP 功能的（de）離心機幾乎（hū）沒有，設計上缺少（shǎo）清洗、滅菌的裝置和工（gōng）藝接口、驗證口等，轉鼓內（nèi）部不易被完全清洗也是主要問（wèn）題。較多的離心機多考慮由人工清洗機器內（nèi）部，當然（rán）不否認人工清（qīng）洗的（de）洗淨效果，但作為藥用（yòng）設備應從防止各種汙染源（yuán）、避免再次受到汙染的角度考慮，CIP、SIP 被證實是最有效的方（fāng）案（àn）。在藥（yào）品生產中離心機（jī）的清洗通常要每班或每批進行，滅菌一般是每幾批確定（dìng）為一個滅菌周期，每次滅菌要（yào）經清洗、吹淨（jìng）、通蒸汽並持續數小時完成。按照 GMP 思路（lù），我們對藥用離心機具有的清洗（xǐ）、滅菌功能（néng）和其實際清洗（xǐ）、滅菌的效果不能看作是一（yī）回事，其功能的效（xiào）果必須要通過驗證加以證實，離心機的清洗滅菌需要建立一個由生（shēng）物指示劑和熱電偶等組成的驗證係統。
藥用離心機的使用功能需求是製造者最為關注（zhù）的問題，就製藥行業使（shǐ）用的情況（kuàng）看，因藥物的物質種（zhǒng）類繁多、性狀的差異很大，從藥（yào）物（wù）製備來說，物料粉碎得細對藥物有效成分析出有利，相應提取率會越好，但藥渣黏度（dù）相（xiàng）對會（huì）越大，造成固液分離（lí）難度增大，成為困（kùn）擾分離效（xiào）率與卸料的難題，使得一部分離心機不適用。相對而言，刮（guā）刀式卸料是一種較有效的方法，但刮刀式離心（xīn）機在進料的自動控製、有效清（qīng）除殘渣層和 CIP 功能上尚需優化。為防（fáng）止汙染可考（kǎo）慮對離心機傳動部分與工作部分隔離安（ān）裝不同潔淨室區的“穿牆”結構的（de）設計，國外已有全（quán）密閉離心（xīn）幹燥機將離（lí）心、洗滌（dí）、幹（gàn）燥過程和裝料工藝集中（zhōng）設計在一個（gè）設備（bèi）中，脈衝氣體 100%下料，消除藥物暴露的隱患，主要可（kě）用於無菌、高活性等產品，克服了離心機不能徹（chè）底幹（gàn）燥的問題（tí），實現了密閉加高（gāo）效的生產工（gōng）藝（yì）。此外（wài），在努力減輕勞動（dòng）強度與減少周轉上，提袋式、翻袋（dài）式和旁濾式離心機是一種效率較高、可保（bǎo）證晶粒完整的機型（xíng）。在連續化生產（chǎn）的思路啟發下，可考慮多工序或多工步合一的設計，固相沉澱和液相過濾功能（néng）合一的分離（lí）機（jī）械將有利於提高過濾分離效果（guǒ），也規避了為提升離心機分離因數所受材料強度和轉速的限製。另外，發酵是製藥的重要工藝，全發酵液（yè）萃取在國外已進入工業（yè）化，我國仍是空白，實現全發酵液萃取（qǔ）高效（xiào）破乳劑及三相分離機是關（guān）鍵。
企業在經（jīng）曆 GMP 實施過程後，開（kāi）始設法解決離心機操作靠使用者經驗為主、物料轉移（yí）、清洗靠人工等問題，也著眼與相關係統（tǒng）接口上建立自（zì）動控製（zhì）功能的（de）開發（fā）。
結語
本文從製藥行業（yè）實施 GMP 的概況入手，闡述了符合 GMP 是製藥裝備（bèi）發展的基本原則，並以此（cǐ）討論了藥用離心（xīn）機。對藥用離心機的發展，筆者認為應從（cóng）這些方麵努力：（1）了解製藥工藝需求是發展藥用離心機的前提；（2）應著力在程序自動控製、人機隔離操（cāo）作、易清潔、可消毒滅菌結構、在線分析和不同性狀物料分離方式的研究與改進；（3）在向功能全、汙染小、控製（zhì）高水平、提高無菌化操（cāo）作水平等方向還是大有“文章”可做（zuò）的。